Dès septembre 1944, le Luxembourg signe une convention douanière avec la Belgique et les Pays-Bas, instituant le Benelux. Quatre ans plus tard, en avril 1948 le Luxembourg signe la convention créant l'Organisation européenne de coopération économique (OECE). L'OECE rassemble alors les pays d'Europe occidentale qui accepte l'aide du Plan Marshall.

La politique de coopération internationale du Luxembourg touche donc le domaine économique mais également le domaine militaire. En mars 1948, le Luxembourg signe le Traité de Bruxelles qui met en place l’Union occidentale caractérisée par une coopération militaire et économique. Un an plus tard, il adhère à l’Organisation du Traité de l’Atlantique Nord (OTAN) qui garantit l'assistance mutuelle des membres en cas d’agression.

A la fin des années quarante le pays est membre des plus importantes alliances économiques et militaires internationales.

En 1949, le Luxembourg signe le statut du Conseil de l'Europe, une organisation internationale ayant pour but de garantir la stabilité démocratique en Europe et le respect des droits de l'homme.

Lorsque Robert Schuman propose la création d'un Communauté européenne du charbon et de l'acier (CECA), le Luxembourg dont l'avenir dépend de la réconciliation franco-allemande, se lance dans la construction européenne.

L'enjeu du transfert de certaines compétence à une organisation supranationale dans les domaines du charbon et de l'acier est très important pour le Luxembourg, notamment en raison du poids de la sidérurgie dans l'économie luxembourgeoise. Le Grand-duché finit par signer en 1951, le Traité instituant la CECA.

Le Grand-duché devient en 1952 le siège de la Haute-Autorité, du Comité consultatif et de la Cour de justice de la CECA. Les réunions du Conseil de ministres y ont lieu mais les séances de l'Assemblée se tiennent à Strasbourg. A partir de 1965, la plupart des institutions communautaires sont regroupées à Bruxelles.

La ville de Luxembourg est désormais le siège de la Cour de justice et du Tribunal de première instance, de la Cour des comptes et de la Banque européenne d'investissement. Le Secrétariat général du Parlement européen et ses services, de même que quelques services de la Commission y sont installés. Le Conseil y tient également régulièrement des sessions.

L'échec de la Communauté européenne de défense entraîne une crise de la construction européenne dont la communauté sort grâce à la création d'une communauté économique européenne et d'une communauté européenne de l'énergie atomique, malgré les réticences initiales du Grand-duché.

Le Grand-duché du Luxembourg a assuré à dix reprises la présidence du Conseil de l'Union européenne et à sept reprises celle du Conseil européen. En 1985, lors du Conseil européen présidé par le Luxembourg, les chefs d'Etats et de gouvernement s'accordent sur une réforme des institutions des Communautés, permettant l'adoption de l'Acte unique européen en 1986.
En 1991, le projet luxembourgeois de traité sur l'Union sert de base aux négociations du futur Traité de Maastricht et en 1997 l'Union européenne parvient à un accord sur l'élargissement aux pays d'Europe centrale et orientale.